Zidovudin

Chemická struktura zidovudinu Zidovudin

Zidovudin (INN) nebo azidothymidin (AZT) (také nazývaný ZDV) je antiretrovirové léčivo, první schválené pro léčbu HIV. Prodává se také pod názvy Retrovir® a Retrovis® a jako složka v Combivir® a Trizivir®. Je to analog thymidinu.

Zidovudin byl prvním lékem schváleným pro léčbu AIDS a HIV infekce. Jerome Horwitz z Barbara Ann Karmanos Cancer Institute a Wayne State University School of Medicine poprvé syntetizovali AZT v roce 1964, v rámci grantu amerického Národního institutu zdraví (NIH). Původně byl určen k léčbě rakoviny, ale neprokázal účinnost a měl nepřijatelně vysoký profil vedlejších účinků. Lék pak zmizel z dohledu až do února 1985, kdy Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya a Robert Yarchoan, tři vědci z Národního institutu pro rakovinu (NCI), spolupracující s Janet Rideoutovou a několika dalšími vědci z Burroughs Wellcome (nyní GlaxoSmithKline), na něm začali pracovat jako na léku proti AIDS. Poté, co tým prokázal, že tento lék je účinným agens proti HIV in vitro, provedl počáteční klinickou studii, která poskytla důkazy, že by mohl zvýšit počty CD4 u pacientů s AIDS.

Následně byla společností Burroughs-Wellcome provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie AZT, ve které bylo prokázáno, že AZT může prodloužit život pacientům s AIDS. Společnost Burroughs Wellcome Co. podala žádost o patent na AZT v roce 1985. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil lék (prostřednictvím tehdy nového zrychleného schvalovacího systému FDA) pro použití proti HIV, AIDS a AIDS souvisejícímu komplexu (ARC, dnes již zaniklý lékařský termín pro onemocnění před AIDS) 20. března 1987 a poté jako preventivní léčbu v roce 1990. Zpočátku byl podáván v mnohem vyšších dávkách než dnes, obvykle 400 mg každé čtyři hodiny (i v noci). Nicméně nedostupnost alternativ k léčbě AIDS v té době ovlivnila poměr rizika a přínosu, přičemž určitá toxicita infekce HIV převážila riziko lékové toxicity. Jedním z vedlejších účinků AZT je anémie, což je častá stížnost v prvních studiích.

Moderní léčebné režimy obvykle používají nižší dávky (např. 300 mg) dvakrát až třikrát denně. Od roku 1996 se AZT, stejně jako jiné antiretrovirové léky, téměř vždy používá jako součást vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART). To znamená, že se kombinuje s jinými léky, aby se zabránilo mutaci HIV do formy rezistentní na AZT.

Křišťálová struktura AZT byla popsána Alanem Howiem (Aberdeenská univerzita) v roce 1988. V pevném stavu AZT tvoří vodíkovou vazebnou síť. Všimněte si, že AZT je založena na cukru.

Krystal AZT, viděný pod polarizovaným světlem

AZT lze používat v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léky k podstatnému snížení rizika infekce HIV po významné expozici viru (jako je poranění o jehlu, které se týká krve nebo tělních tekutin jedince, o němž je známo, že je nakažen virem HIV).

Doporučuje se také AZT jako součást režimu prevence přenosu HIV z matky na dítě během těhotenství, porodu a porodu. Bez léčby se nakazí přibližně 25 % kojenců, jejichž matky jsou HIV nakaženy. Bylo prokázáno, že AZT snižuje toto riziko na přibližně 8 %, pokud je podáván v třídílném režimu během těhotenství, porodu a kojenci po dobu 6 týdnů po narození. Použití vhodných kombinací antiretrovirových léků a císařského řezu v případě potřeby může dále snížit přenos HIV z matky na dítě na 1-2 %.

Mezi časté nežádoucí účinky AZT patří nevolnost, bolest hlavy, změny tělesného tuku a změna barvy nehtů na rukou a nohou. Mezi závažnější nežádoucí účinky patří anémie a útlum kostní dřeně. Tyto nežádoucí účinky mohou být způsobeny citlivostí γ-DNA polymerázy v buněčných mitochondriích. Bylo prokázáno, že AZT působí aditivně nebo synergicky s mnoha přípravky proti HIV; acyklovir a ribavirin však snižují antivirový účinek AZT. Léky, které inhibují glukuronidaci v játrech, jako je indometacin, kyselina acetylsalicylová (Aspirin) a trimethoprim, snižují rychlost eliminace a zvyšují toxicitu.

AZT infekci HIV neničí, ale pouze oddaluje progresi onemocnění a replikaci viru, a to i při velmi vysokých dávkách. Během dlouhodobé léčby AZT má HIV schopnost získat zvýšenou rezistenci na AZT mutací reverzní transkriptázy. Studie ukázala, že AZT nemůže bránit obnovení tvorby viru a nakonec buňky léčené AZT produkují viry stejně jako neléčené buňky. Aby se zpomalil rozvoj rezistence, obecně se doporučuje podávat AZT v kombinaci s jiným inhibitorem reverzní transkriptázy a antiretrovirotikem z jiné skupiny, jako je inhibitor proteázy nebo nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy.

AZT v perorální a injekční formě

Stejně jako jiné inhibitory reverzní transkriptázy působí AZT tak, že inhibuje působení reverzní transkriptázy, enzymu, který HIV používá k vytvoření DNA kopie své RNA. Virová dvouvláknová DNA je následně spletena do DNA cílové buňky, kde se nazývá provirus.

Azidová skupina zvyšuje lipofilní charakter AZT, umožňuje mu snadnou difúzí procházet buněčnými membránami a tím také procházet hematoencefalickou bariérou. Buněčné enzymy přeměňují AZT na účinnou 5'-trifosfátovou formu. Studie prokázaly, že specifickým faktorem inhibičního účinku je ukončení vytvořených řetězců DNA.

Trifosfátová forma má také určitou schopnost inhibovat buněčnou DNA polymerázu, kterou normální buňky používají jako součást buněčného dělení. AZT má však ve srovnání s lidskou DNA polymerázou 100 až 300krát větší afinitu k reverzní transkriptáze HIV, což vysvětluje její selektivní antivirovou aktivitu. Zvláštní druh buněčné DNA polymerázy, který replikuje DNA v mitochondriích, je relativně citlivější na inhibici AZT, což vysvětluje určité toxické účinky, jako je poškození srdečních a jiných svalů (také nazývané myositida).

AZT se stal terčem kontroverze kvůli povaze patentového procesu a jako součást zpochybnění hypotézy o viru AIDS doktorem Peterem Duesbergem.

V roce 1991 podala společnost Public Citizen žalobu, ve které tvrdila, že patent AZT/Zidovudine je neplatný. Odvolací soud Spojených států pro federální obvod rozhodl v roce 1992 ve prospěch společnosti Burroughs-Wellcome, držitele licence na patent. Soud rozhodl, že napadení skupiny citizen není správným přístupem k posouzení základní platnosti patentu, který byl již předmětem jiného sporu. V roce 2002 byla podána další žaloba kvůli patentu nadací AIDS Healthcare Foundation.

Platnost patentu však skončila v roce 2005 (uvedení AZT do veřejného oběhu), což umožnilo dalším farmaceutickým společnostem vyrábět a uvádět na trh generické AZT, aniž by musely platit společnosti GlaxoSmithKline jakékoli licenční poplatky. Americká FDA od té doby schválila čtyři generické formy AZT k prodeji v USA.

Dr. Peter Duesberg tvrdí, že AZT nebo jiné imunosupresivní léky (nitritové inhalátory, kokain, amfetaminy atd.), spíše než HIV, způsobují AIDS v západních zemích. Většina vědců se domnívá, že Duesbergova tvrzení jsou v rozporu s drtivým množstvím klinických a epidemiologických důkazů.

HIV · AIDS · struktura a genom HIV · HIV test · CDC Classification System for HIV Infection · HIV disease progression rates · HIV vaccine · WHO Disease Staging System for HIV Infection and Disease · AIDS dementia complex · Antiretroviral drug  · Tuberculosis (coinfection)

Původ AIDS · pandemie AIDS · Muzeum AIDS · Časová osa AIDS · Orální vakcína proti obrně Hypotéza AIDS · Přehodnocení hypotézy HIV–AIDS · Duesbergova hypotéza

International AIDS Conference · International AIDS Society · World AIDS Day · Treatment Action Campaign · UNAIDS · PEPFAR · NAMES Project AIDS Memorial Quilt · HIV and AIDS misconceptions · List of HIV-positive people · People With AIDS Self-Empowerment Movement · HIV-positive fictional characters

Subsaharská Afrika (v Jižní Africe • Uganda) · Asie (v Číně • Indie • Myanmar • Pákistán • Tchaj-wan • Japonsko) · v Latinské Americe (v Brazílii) · Karibik · Východní Evropa a střední Asie (v Rusku) · Západní Evropa · Spojené státy · Seznam zemí podle výskytu HIV/AIDS mezi dospělými

Aciklovir • Cidofovir • Docosanol • Famciclovir • Fomivirsen • Foscarnet • Ganciklovir • Idoxuridin • Penciklovir • Trifluridin • Tromantadin • Valaciklovir • Valganciklovir • Vidarabin

Arbidol • deriváty adamantanu/inhibitory M2 (Amantadin, Rimantadin) • inhibitory neuraminidázy (Oseltamivir, Peramivir, Zanamivir)

Abakavir • Didanosin • Emtricitabin • Lamivudin • Stavudin • Zalcitabin • Zidovudin

Efavirenz • Delavirdin • Nevirapin • Lovirid

Amprenavir • Atazanavir • Darunavir • Fosamprenavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sachinavir • Tipranavir

obecné (Inosin, Interferon) • HIV (Maravirok) • Picornavirus (Pleconaril) • Hepatitida C (Ribavirin, Viramidin) • Lidský papilomavirus/Molluscum contagiosum (Imiquimod, Podophyllotoxin)