Rivastigmin

Chemická struktura rivastigminu rivastigmin

Rivastigmin (prodávaný pod obchodním názvem Exelon) je parasympatomimetikum nebo cholinergní látka určená k léčbě mírné až středně závažné demence Alzheimerova typu a demence způsobené Parkinsonovou chorobou. Lék může být podáván perorálně nebo transdermální náplastí; posledně jmenovaná forma snižuje výskyt vedlejších účinků, které typicky zahrnují nevolnost a zvracení. Lék je vylučován močí a zdá se, že má relativně málo lékových interakcí.

Rivastigmin byl vyvinut společností Novartis a ve formě tobolek a tekutin je dostupný od roku 1997. V roce 2006 se stal prvním celosvětově schváleným přípravkem pro léčbu mírné až středně závažné demence spojené s Parkinsonovou chorobou a v roce 2007 se rivastigmin transdermální náplast stala první náplastí pro léčbu demence.

Rivastigmin-tartarát je bílý až téměř bílý jemný krystalický prášek, který je lipofilní (rozpustný v tucích) i hydrofilní (rozpustný ve vodě). Podobně jako jiné inhibitory cholinesterázy vyžaduje postupné zvyšování dávek v průběhu několika týdnů; toto je obvykle označováno jako titrační fáze. Perorální dávky rivastigminu by měly být titrovány s přírůstkem 3 mg denně každé 2 až 4 týdny.

Rivastigmin je zařazen do kategorie těhotenství B, přičemž nejsou k dispozici dostatečné údaje o rizicích spojených s kojením. V případech předávkování se atropin používá ke zvrácení bradykardie. Dialýza je vzhledem k poločasu léku neúčinná.

Rivastigmin je inhibitor cholinesterázy, který inhibuje butyrylcholinesterázu i acetylcholinesterázu (na rozdíl od donepezilu, který selektivně inhibuje acetylcholinesterázu). Má se za to, že rivastigmin působí tak, že inhibuje tyto enzymy cholinesterázy, které by jinak rozkládaly mozkovou chemickou látku acetylcholin.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil tobolky rivastigminu a náplast rivastigminu k léčbě mírné až středně závažné demence Alzheimerova typu a k léčbě mírné až středně závažné demence související s Parkinsonovou chorobou. Po celém světě byl použit u více než 6 milionů pacientů.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Rivastigmin prokázal významné léčebné účinky na kognitivní (myšlení a paměť), funkční (aktivity každodenního života) a poruchy chování, které jsou často spojeny s demencí způsobenou Alzheimerovou a Parkinsonovou chorobou.

U pacientů s kterýmkoli typem demence bylo prokázáno, že rivastigmin poskytuje smysluplné symptomatické účinky, které mohou pacientům umožnit, aby zůstali nezávislí a déle byli sami sebou. Zejména se zdá, že rivastigmin vykazuje výrazné léčebné účinky u pacientů s agresivnějším průběhem onemocnění, jako jsou pacienti v mladším věku, se špatnou výživou nebo u pacientů s příznaky, jako jsou bludy nebo halucinace. Přítomnost halucinací se například jeví jako prediktor zvláště silné odpovědi na rivastigmin, a to jak u pacientů s Alzheimerovou chorobou, tak u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Bylo navrženo, že tyto účinky by mohly odrážet dodatečnou inhibici butyrylcholinesterázy, která se podílí na progresi příznaků a mohla by u některých pacientů přinést další výhody oproti acetylcholinesterázově selektivním lékům. Multiinfarktová demence – může být mírným zlepšením výkonných funkcí a chování. Neexistují žádné pevné důkazy podporující užívání u pacientů se schizofrenií.

Jeho účinnost je podobná jako u donepezilu a takrinu. Dávky nižší než 6 mg/den mohou být neúčinné. Účinky tohoto druhu léků u různých druhů demence (včetně Alzheimerovy demence) jsou mírné a stále není jasné, který inhibitor AcCh(ButCh) esterázy je u Parkinsonovy demence lepší, ačkoli rivastigmin je dobře studován.

Nežádoucí účinky mohou zahrnovat nevolnost a zvracení.

Předpokládá se, že silná účinnost rivastigminu, zajišťovaná jeho duálním inhibičním mechanismem, vede během titrační fáze perorální léčby rivastigminem k větší nauzee a zvracení. To posiluje význam užívání perorálních forem těchto léků tak, jak je předepsáno s jídlem. Míra nauzey a zvracení se však výrazně snižuje při užívání náplastí s rivastigminem jednou denně (které lze aplikovat kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla).

V rozsáhlé klinické studii s náplastí rivastigminu u 1 195 pacientů s Alzheimerovou chorobou měla cílová dávka 9,5 mg/24hodinová náplast podobné klinické účinky (např. paměť a myšlení, denní aktivity, koncentrace) jako nejvyšší dávky rivastigminu ve formě tobolek, ale s třikrát menším počtem hlášení nauzey a zvracení.

Při perorálním podání se rivastigmin dobře vstřebává s biologickou dostupností okolo 40% v dávce 3 mg. Farmakokinetika je lineární až do dávky 3 mg dvakrát denně, ale nelineární při vyšších dávkách. Eliminace probíhá močí. Maximální plazmatické koncentrace jsou pozorovány přibližně za jednu hodinu, maximální koncentrace CSF za 1,4 – 3,8 hodiny. Při podávání jednou denně transdermální náplastí je farmakokinetický profil rivastigminu ve srovnání s tobolkami mnohem hladší, s nižšími maximálními plazmatickými koncentracemi a sníženými výkyvy. Náplast rivastigminu v dávce 9,5 mg/24 h poskytuje srovnatelnou expozici s 12 mg/den tobolkami (nejvyšší doporučená perorální dávka).

Látka skutečně prochází hematoencefalickou bariérou. Vazba na plazmatické bílkoviny je 40%. Hlavní metabolickou cestou rivastigminu jsou jeho cílové enzymy cestou hydrolýzy zprostředkované cholinesterázou. Eliminace přechází jaterní systém, takže se na ní nepodílejí izoenzymy jaterního cytochromu P450 (CYP). Bylo naznačeno, že to znamená, že mezi rivastigminem a mnoha běžnými léky, které využívají metabolickou cestu cytochromu P450, je nízký potenciál k lékovým interakcím (což by mohlo vést k nežádoucím účinkům).

Agonisté: 77-LH-28-1 • AC-42 • AC-260,584 • Aceklidin • Acetylcholin • AF30 • AF150(S) • AF267B • AFDX-384 • Alvamelin • AQRA-741 • Arekolin • Bethanechol • Butyrylcholin • Carbachol • CDD-0034 • CDD-0078 • CDD-0097 • CDD-0098 • CDD-0102 • Cevimelin • cis-Dioxolan • Ethoxysebacylcholin • LY-593,039 • L-689,660 • LY-2,033,298 • McNA343 • Methacholin • Milamelin • Muscarin • NGX-267 • Ocvimelin • Oxotremorin • PD-151,832 • Pilokarpin • RS86 • Sabcomelin • SDZ 210-086 • Sebacylcholin • Suberylcholin • Talsaclidin • Tazomelin • Thiokarpin • Vedaclidin • VU-0029767 • VU-0090157 • VU-0152099 • VU-0152100 • VU-0238429 • WAY-132,983 • Xanomelin • YM-796Antagonisté: 3-Quinuklidin • Benzilát • 4-DAMP • Aclidinium Bromid • Anisodin • Anisodin • Atropin • Atropin • Methonitrát • Benaktropin • Benzatropin • Benzydamin • BIBN 99 • Biperiden • Bornaprin • CAR-226,086 • CAR-301,060 • CAR-302,196 • CAR-302,282 • CAR-302,368 • CAR-302,537 • CAR-302,668 • CS-27349 • Cyklobenzaprin • Cyklopentolát • Darifenacin • DAU-5884 • Dimethinden • Dexetimid • DIBD • Dicyklomin (Dicykloverin) • Ditran • EA-3167 • EA-3443 • EA-3580 • EA-3834 • Elemicin • Etanautin • Etybenzatropin (Ethylbenztropin) • Flavoxat • Himbacin • HL-031,120 • Ipratropium bromid • J-104,129 • Hyoscyamin • Mamba Toxin 3 • Mamba Toxin 7 • Mazaticol • Mebeverin • Methoktramin • Metixen • Myristicin • N-Ethyl-3-Piperidyl Benzilát • N-Methyl-3-Piperidyl Benzilát • Orfenadrin • Otenzepad • Oxybutynin • PBID • PD-102,807 • Penehyklidin • Feng-lutarimid • Fenyldyltoloxamin • Pirenzepin • Piroheptin • Procyklidin • Profenamin • RU-47,213 • SCH-57,790 • SCH-72,788 • SCH-217,443 • Skopolamin (Hyoscin) • Solifenacin • Telenzepin • Tiotropium bromid • Tolterodin • Trihexyfenidyl • Tripitamin • Tropatepin • Tropikamid • WIN-2299 • Xanomelin • Zamifenacin; Ostatní: Antihistaminika 1. generace (Bromfeniramin, chlorfenamin, cyproheptadin, dimenhydrinát, difenhydramin, doxylamin, mepyramin/pyrilamin, fenindamin, feniramin, tripelennamin, triprolidin, atd.) • Tricyklická Antidepresiva (Amitriptylin, doxepin, trimipramin, atd.) • Tetracyklická Antidepresiva (Amoxapin, maprotilin, atd.) • Typická Antipsychotika (Chlorpromazin, thioridazin, atd.) • Atypická Antipsychotika (Clozapin, olanzapin, quetiapin, atd.)

Agonisté: 5-HIAA • A-84,543 • A-366,833 • A-582,941 • A-867,744 • ABT-202 • ABT-418 • ABT-560 • ABT-894 • Acetylcholin • Altiniklin • Anabasin • Anatoxin-a • AR-R17779 • Butyrylcholin • Carbachol • Cotinin • Cytisin • Decamethonium • Desformylflustrabromin • Dianiclin • Dimethylfenylpiperazinium • Epiboxidin • Epiboxidin • Ethanol • Ethoxysebacylcholin • EVP-4473 • EVP-6124 • Galantamin • GTS-21 • Isproniclin • Lobelin • MEM-63,908 (RG-3487) • Nikotin • NS-1738 • PHA-543,613 • PHA-709,829 • PNU-120,596 • PNU-282,987 • Pozaniklin • Rivaniklin • Sazetidin A • Sebacylcholin • SIB-1508Y • SIB-1553A • SIB-1553A • SIB-180,711 • Suberylcholin • TC-1698 • TC-1734 • TC-1827 • TC-2216 • TC-5214 • TC-5619 • TC-6683 • Tebaniclin • Tropisetron • UB-165 • Vareniklin • WAY-317,538 • XY-4083Antagonisté: 18-Methoxycoronaridin • α-Bungarotoxin • Alcuronium • Amantadin • Anatruxonium • Atracurium • Bupropion (Amfebutamon) • Chandonium • Chlorisondamin • Cisaturium • Coclaurin • Koronaridin • Dakuronium • Dextromethorfan • Dextropropoxyfen • Dextrorfan • Diadonium • DHβE • Dimethyltuboklurarin (Metoklurin) • Dipyrandium • Dizocilpin (MK-801) • Doxacurium • Duador • Esketamin • Fazadinium • Gallamin • Hexafluronium • Hexamethonium (Benzohexonium) • Ibogain • Isofluran • Ketamin • Kyselina kynurenová• Laudexium (Laudolissin) • Levacetylmethadol • Malouetin • Mecamylamin • Methadon • Methorphan (Racemethorphan) • Methyllycaconitin • Mivacurium • Morphanol (Racemorphanol) • Nitrous Oxid • Pancuronium • Pempidin • Pentamin • Pentolinium • Phencyclidine • Pipecuronium • Radafaxin • Rapacuronium • Rocuronium • Surugatoxin • Suxamethonium (Succinylcholin) • Thioklosid • Toxiferin • Tropeinium • Tubocurarin • Vecuronium • Xenon

Hemicholinium-3 (hemicholin; HC3) • Triethylcholin

1-(-Benzoylethyl)pyridinium • 2-(α-Naftoyl)ethyltrimethylamonium • 3-Chloro-4-stillbazol • 4-(1-Naftylvinyl)pyridin • Acetylseco hemicholinium-3 • Acryloylcholin • AF64A • B115 • BETA • CM-54,903 • N,N-Dimethylaminoethylacrylát • N,N-Dimethylaminoethylchloroacetát

Cymserin * Mnoho z výše uvedených inhibitorů acetylcholinesterázy působí jako inhibitory butyrylcholinesterázy.

Cholin (Lecithin) • Citikolin • Cyprodenan • Dimethylethanolamin (DMAE, deanol) • Glycerofosfocholin • Meklofenoxát (Centrofenoxin) • Fosfatidylcholin • Fosfatidylethanolamin • Fosforylcholin • Pirisudanol

Kyselina octová • Acetylkarnitin • Acetyl-coA • Vitamin B5 (Pantethin, Pantethein, Panthenol)

Látky uvolňující acetylcholin: α-Latrotoxin • β-Bungarotoxin; Inhibitory uvolňující acetylcholin: Botulotoxin (Botox); Reaktivátory acetylcholinesterázy: Asoxim • Obidoxim • Pralidoxim

Tacrine – Donepezil – Rivastigmin – Galantamin

Antagonisté NMDA receptoru (Memantin) – Ginkgo biloba