Velký komplex histokompatibility

Hlavní komplex histokompatibility (MHC) je soubor povrchových molekul buněk kódovaných velkou genovou rodinou u všech obratlovců. Molekuly MHC zprostředkovávají interakce leukocytů, nazývaných také bílé krvinky (WBCs), což jsou imunitní buňky, s jinými leukocyty nebo tělními buňkami. MHC určuje kompatibilitu dárců pro transplantaci orgánů a také citlivost člověka na autoimunitní onemocnění prostřednictvím zkřížené imunizace. U lidí se MHC také nazývá lidský leukocytární antigen (HLA).

Proteinové molekuly – buď vlastní fenotyp hostitele, nebo jiných biologických entit – jsou v buňce průběžně syntetizovány a degradovány. Každá molekula MHC, vyskytující se na povrchu buňky, vykazuje molekulární frakci, zvanou epitop, bílkoviny.[1] Prezentovaný antigen může být buď já sám, nebo ne. Na buněčné membráně je populace MHC jako celek metrem ukazujícím rovnováhu bílkovin v buňce.

Rodina genů MHC je rozdělena do tří podskupin: třída I, třída II a třída III. Rozmanitosti prezentace antigenů, zprostředkované MHC třídami I a II, je dosaženo nejméně třemi způsoby: (1) repertoár MHC organismu je polygenní (prostřednictvím více, interagujících genů); (2) exprese MHC je spoluurčující (z obou sad dědičných alel); (2) varianty genů MHC jsou vysoce polymorfní (různě se liší organismus od organismu v rámci druhu).[2]

MHC geny byly poprvé identifikovány u inbredních myších kmenů. Clarence Little transplantoval nádory napříč různými kmeny a zjistil odmítnutí transplantovaných nádorů podle kmenů hostitel versus dárce.[3] George Snell selektivně vyšlechtil dva myší kmeny, dosáhl nového kmene téměř totožného s jedním z progenitorových kmenů, který se však zásadně lišil v histokompatibilitě – tedy kompatibilitě tkání po transplantaci – a následně identifikoval MHC lokus.[4] Za tuto práci byl Snell v roce 1980 oceněn Nobelovou cenou za fyziologii nebo medicínu.

Ze tří identifikovaných MHC tříd se lidská pozornost běžně věnuje třídám I a II. MHC třída II zprostředkovává imunizaci na antigen – tedy specifickou imunitu, neboli získanou imunitu nebo adaptivní imunitu – a MHC třída I poté zprostředkovává destrukci hostitelských buněk vykazujících tento antigen. Dochází tak k buněčné imunitě. (Druhou složkou specifické imunity je humorální imunita, jejíž vztah k MHC je spíše nepřímý.)

Jako linie leukocytů sídlí lymfocyty v periferních lymfoidních tkáních, včetně lymfoidních folikulů a lymfatických uzlin, a zahrnují B buňky, T buňky a přirozené zabijácké buňky (NK buňky). B buňky, které působí specificky, vylučují molekuly protilátek, ale nevážou MHC. T buňky, které působí specificky, stejně jako NK buňky, které působí vrozeně, interagují s MHC. Když je exprese MHC třídy I nízká, což typicky odráží abnormální funkci buněk, NK buňky spustí naprogramovanou buněčnou smrt buňky. NK buňka tak pomáhá zabránit postupu rakovinných buněk tím, že přispívá k dohledu nad nádory.

MHC II. třída může být podmíněně exprimována všemi typy buněk, ale normálně se vyskytuje pouze na profesionálních antigen prezentujících buňkách (APC): makrofázích, B buňkách, a zejména dendritických buňkách (DC). APC vychytává antigen, provádí zpracování antigenu a vrací jeho molekulární frakci – frakci označovanou jako epitop – na povrch APC, spojenou v molekule MHC II. třídy zprostředkovávající prezentaci antigenu zobrazením tohoto epitopu. Na povrchu buňky může epitop navázat kontakt se svým koňatem, tedy s odpovídající molekulární oblastí na imunologických strukturách rozpoznávajících tento epitop. Ta molekulární oblast, která se připojuje k – tedy váže nebo v žargonových ligatech – epitopem je paratopem.

Na povrchu pomocných T buněk jsou CD4 receptory stejně jako T buněčné receptory (TCR). Když se naivní pomocná molekula T buňky spojí s molekulou APC MHC třídy II, její TCR se může setkat a být vtisknuta epitopem spojeným v rámci MHC třídy II. Tato událost primuje naivní pomocnou T buňku. Podle místního prostředí, tedy rovnováhy cytokinů vylučovaných APC v mikroprostředí, se naivní pomocná T buňka (Th0) polarizuje buď do paměťové Th buňky, nebo do efektoru Th buňka fenotypu buď typu 1 (Th1), typu 2 (Th2), typu 17 (Th17), nebo regulačního/supresoru (Treg), jak bylo dosud identifikováno, terminální diferenciace Th buňky.

MHC II. třída tak zprostředkovává imunizaci – nebo, pokud APC polarizují Th0 buňky zásadně na Tregovy buňky, imunitní toleranci – antigenu. Polarizace během primární expozice antigenu je klíčová při určování řady chronických onemocnění, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění a astma, tím, že zkresluje imunitní odpověď, kterou paměť Th buňky koordinují, když je jejich paměť vyvolána po sekundární expozici podobným antigenům. (B buňky exprimují MHC II. třídy pro přítomnost antigenu na Th0, ale když jejich B buněčné receptory vážou odpovídající epitopy, které interakce nejsou zprostředkovány MHC, tyto aktivované B buňky vylučují rozpustné imunoglobuliny: molekuly protilátek zprostředkovávající humorální imunitu.)

MHC třída I se vyskytuje na všech nukleovaných buňkách – v podstatě na všech buňkách kromě červených krvinek – a prezentuje epitopy zabijáckým T buňkám, také nazývaným cytotoxické T lymfocyty (CTL). CTL exprimuje CD8 receptory, kromě T buněčných receptorů (TCR). Když se CTL CD8 receptor spojí s molekulou MHC třídy I, pokud CTL TCR spojí epitop s molekulou MHC třídy I, CTL spoušť je buňka, která podstoupí programovanou buněčnou smrt apoptózou. MHC třída I tak pomáhá zprostředkovat buněčnou imunitu, primární prostředek pro řešení intracelulárních patogenů, jako jsou viry a některé bakterie, včetně bakteriálních forem L, bakteriálního rodu Mycoplasma a bakteriálního rodu Rickettsia.

MHC genové rodiny se vyskytují u všech obratlovců, i když se značně liší. U lidí se oblast MHC vyskytuje na chromozomu 6, mezi vedlejšími genetickými markery MOG a COL11A2 (od 6p22.1 do 6p21.3 ~29Mb až 33Mb na sestavě hg19) a obsahuje 140 genů, které pokrývají 3,6 mega párů bází (3,6 Mb nebo 3 600 000 bází).[5] Zhruba polovina má známé imunitní funkce.

Stejné markery u vačice šedé krátkoocasé (Monodelphis domestica), vačnatce, dosahují rozpětí 3,95 Mb, což dává 114 genů, 87 sdílených s lidmi.[6] Genotypová variace MHC Marsupial leží mezi eutherianskými savci a ptáky – bráno jako minimální kódování MHC – ale je organizačně bližší jinému než savci, a geny MHC třídy I vačnatců se amplifikovaly v oblasti třídy II, což dává jedinečnou oblast třídy I/II.[6]

Třída III funguje velmi odlišně od třídy I a třídy II, ale její lokus se vyskytuje mezi ostatními dvěma třídami – na chromozomu 6 u lidí – a jsou často diskutovány společně.

MHC proteiny mají strukturu podobnou imunoglobulinu.

MHC proteinová molekula I. třídy

MHC I se vyskytuje jako α řetězec složený ze tří domén – α1, α2, α3. α1 spočívá na jednotce nemMHC molekuly β2 mikroglobulinu (zakódované na lidském chromozomu 15). α3 podjednotka je transmembránová, ukotvující MHC molekulu třídy I k buněčné membráně. Předkládaný peptid je držen podlahou peptidové drážky, v centrální oblasti α1/α2 heterodimeru (molekula složená ze dvou nestejných podjednotek). Geneticky zakódovaná a vyjádřená sekvence aminokyselin, sekvence reziduí, podlahy peptidové drážky určuje, která konkrétní peptidová rezidua váže.[7]

MHC proteinová molekula třídy II

Klasické MHC molekuly představují epitopy pro TCR lymfocytů CD8+ T. Neklasické molekuly (MHC třída IB) vykazují omezený polymorfismus, expresní vzorce a prezentované antigeny; tato skupina je rozdělena na skupinu kódovanou v rámci MHC loci (např. HLA-E, -F, -G) a také na skupiny nekódované (např. stresové ligandy jako ULBP, Rae1, H60); antigen/ligand pro mnoho z těchto molekul zůstává neznámý, ale mohou interagovat s každou z CD8+ T buněk, NKT buněk a NK buněk.

Druhá třída MHC je tvořena dvěma řetězci, α a β, každý má dvě domény – α1 a α2 a β1 a β2 – každý řetězec má transmembránovou doménu, α2 a β2, která ukotvuje molekulu II. třídy MHC k buněčné membráně.[8] Peptidová vazebná drážka je tvořena heterodimerem α1 a β1.

Molekuly MHC II. třídy u člověka mají pět až šest izotypů. Klasické molekuly prezentují peptidy lymfocytům CD4+. Neklasické molekuly, příslušenství, s intracelulární funkcí, nejsou vystaveny na buněčných membránách, ale ve vnitřních membránách v lysosomech, běžně nakládají antigenní peptidy na klasické molekuly MHC II. třídy.

Molekuly III. třídy mají na rozdíl od I. a II. třídy fyziologické role, ale jsou mezi nimi zakódovány v krátkém rameni lidského chromozomu 6. Molekuly III. třídy zahrnují několik sekrečních proteinů s imunitními funkcemi: složky komplementového systému (například C2, C4 a B faktor), cytokiny (například TNF-α, LTA, LTB) a proteiny tepelného šoku (hsp).

Zpracování a prezentace antigenů

Cesta I. třídy MHC: Proteiny v cytosolu jsou degradovány proteazomem, uvolňují peptidy internalizované TAP kanálem v endoplazmatickém retikulu, tam se asociují s čerstvě syntetizovanými molekulami MHC-I. Komplexy MHC-I/peptidů vstupují do Golgiho aparátu, jsou glykosylovány, vstupují do sekundárních váčků, fúzují s buněčnou membránou a externalizují na buněčné membráně interakci s T lymfocyty.

Peptidy jsou zpracovány a prezentovány dvěma klasickými cestami:

Omezení rozpoznávání T lymfocytů

Při jejich vývoji v brzlíku jsou T lymfocyty vybírány tak, aby rozpoznaly MHC molekuly hostitele, ale neuznávají jiné sebeantigeny. Po selekci vykazuje každý T lymfocyt dvojí specificitu: T buněčný receptor (TCR) rozpoznává sebeMHC, ale pouze nesamosprávné antigeny.

K omezení MHC dochází během vývoje lymfocytů v brzlíku procesem známým jako pozitivní selekce. T buňky, které nedostávají pozitivní signál přežití – zprostředkovaný hlavně buňkami thymického epitelu prezentujícími vlastní peptidy vázané na molekuly MHC – na jejich TCR, podstupují apoptózu. Pozitivní selekce zajišťuje, že zralé T buňky jsou schopny funkčně rozpoznat molekuly MHC na periferii (tj. jinde v těle).

TCR T lymfocytů rozpoznávají pouze sekvenční epitopy, nazývané také lineární epitopy, pouze peptidy a pouze pokud jsou spřaženy v rámci molekuly MHC. (Protilátkové molekuly vylučované aktivovanými B buňkami naopak ligatují různé epitopy – peptid, lipid, sacharidy a nukleovou kyselinu – a rozpoznávají konformační epitopy, které mají 3D strukturu.)

MHC při výběru sexuálního partnera

Molekuly MHC umožňují sledování populace proteinových molekul v hostitelské buňce imunitním systémem a větší rozmanitost MHC umožňuje větší rozmanitost prezentace antigenů. V roce 1976 Yamazaki a kol. prokázali, že samci myší dávají přednost samicím s různými MHC. Podobné výsledky byly získány u ryb[10] a ptáků (např. modrásek černokrký).[11] Některé údaje zjistily nižší míru předčasné ztráty těhotenství u lidských párů s rozdílnými geny MHC.[12]

Bylo navrženo, že MHC souvisí s volbou partnera u některých lidských populací, což je teorie, která našla podporu ve studiích Obera a jeho kolegů v roce 1997[13] a také Chaixe a jeho kolegů v roce 2008.[14] Poslední zjištění však byla kontroverzní.[15] Pokud existuje, jev by mohl být zprostředkován čichem, protože fenotyp MHC se zřejmě silně podílí na síle a příjemnosti vnímaného zápachu sloučenin z potu. Estery mastných kyselin – jako je methylundekanoát, methyldekanoát, methylnonanoát, methyloktanoát a methylhexanoát – vykazují silnou vazbu na MHC.[16]

V roce 1995 Claus Wedekind zjistil, že ve skupině vysokoškolaček, které čichaly k tričkům, jež nosili muži po dvě noci (bez deodorantu, kolínské vody nebo vonných mýdel), si zdaleka většina žen vybrala trička, jež nosili muži s rozdílnými MHC, preference se obrátila, pokud ženy užívaly orální antikoncepci.[17] Výsledky experimentu z roku 2002 podobně naznačují, že pachy spojené s HLA ovlivňují preferenci pachů a mohou zprostředkovávat sociální podněty.[18] V roce 2005 ve skupině 58 subjektů byly ženy více nerozhodné, když byly prezentovány s MHC podobně jako jejich vlastní,[19] i když bez orální antikoncepce, ženy žádnou zvláštní preferenci nevykazovaly.[20] Neexistují žádné studie o tom, do jaké míry preference pachů určuje výběr partnera (nebo naopak).

MHC evoluční diverzita

Většina savců má MHC varianty podobné těm lidským, kteří nesou velkou alelickou rozmanitost, zejména mezi devíti klasickými geny – zdánlivě z velké části kvůli genové duplikaci – i když lidské oblasti MHC mají mnoho pseudogenů. Nejrozmanitější lokusy, jmenovitě HLA-A, HLA-B a HLA-DRB1, mají zhruba 1000, 1600, respektive 870 známých alel. Mnoho alel HLA je starých, někdy mají větší homologii s šimpanzí alelou MHC než s některými jinými lidskými alelami stejného genu.

Alelická diverzita MHC si vyžádala vysvětlení od evolučních biologů. Většina pozitivně vyvažující selekce (viz polymorfismus (biologie)), což je jakýkoliv proces přirozeného výběru, kdy žádná jednotlivá alela není absolutně nejvhodnější, jako je selekce závislá na frekvenci a výhoda heterozygotů. Nedávné modely naznačují, že vysoký počet alel je nevěrohodný pouze díky výhodě heterozygotů.[citace nutná]

Patogenní koevoluce, což je kontrahypotéza, předpokládá, že běžné alely jsou pod největším patogenním tlakem, což vede k pozitivnímu výběru méně častých alel – pohyblivých cílů, abych tak řekl, pro patogeny. Jak patogenní tlak na dříve běžné alely klesá, jejich frekvence v populaci se stabilizuje a zůstává cirkulující ve velké populaci. I přes velký polymorfismus MHC na úrovni populace nese jedinec nanejvýš 18 alel MHC I nebo II.

Relativně nízká diverzita MHC byla pozorována u geparda (Acinonyx jubatus),[21] bobra euroasijského (Castor fiber),[22] a pandy obrovské (Ailuropoda melanoleuca).[23] V roce 2007 byla nízká diverzita MHC přisuzována roli v náchylnosti k onemocnění u tasmánského ďábla (Sarcophilus harrisii), původem z izolovaného ostrova Tasmánie, a to tak, že antigen přenosného nádoru, podílející se na onemocnění obličejového nádoru ďábla, je zřejmě uznáván jako vlastní antigen.[24] K vyrovnání příbuzenského křížení byly navrženy snahy o udržení genetické diverzity v populacích ohrožených druhů a zvířat chovaných v zajetí.

MHC v rejekci transplantátu

Při transplantaci orgánu nebo kmenových buněk se molekuly MHC chovají jako antigeny a mohou vyvolat imunitní odpověď u příjemce – tedy odmítnutí transplantátu. Molekuly MHC byly identifikovány a pojmenovány podle jejich role při odmítnutí transplantátu mezi myšmi různých kmenů, i když objasnění role MHC při prezentaci peptidových antigenů cytotoxickým T lymfocytům (CTL) trvalo přes 20 let. [25]

Každá lidská buňka exprimuje šest alel I. třídy MHC (jednu alelu HLA-A, -B a -C od každého rodiče) a šest až osm alel 2. třídy MHC (jednu HLA-DP a -DQ a jednu nebo dvě HLA-DR od každého rodiče a jejich kombinace). Variabilita MHC v lidské populaci je vysoká, minimálně 350 alel pro geny HLA-A, 620 alel pro HLA-B, 400 alel pro DR a 90 alel pro DQ. Každá dvě individua, která nejsou identická dvojčata, exprimují odlišné molekuly MHC. Všechny molekuly MHC mohou zprostředkovat rejekci transplantátu, ale HLA-C a HLA-DP, vykazující nízký polymorfismus, se zdají být nejméně důležité.

Při dozrávání v brzlíku jsou T lymfocyty vybírány pro jejich T buněčné receptory (TCR) neschopnost rozpoznat vlastní antigeny. Přesto T lymfocyty mohou reagovat proti peptidové vazebné drážce dárce MHC, variabilní oblasti MHC držící epitop prezentovaného antigenu pro rozpoznání TCR, odpovídajícího paratopu. T lymfocyty příjemce berou nekompatibilní peptidovou vazebnou drážku jako neselfový antigen. Uznání cizího MHC T lymfocyty jako vlastního je alorozpoznání.

Rejekce transplantátu má dva typy známé jako zprostředkované MHC (HLA):

V obou případech je imunita zaměřena na transplantovaný orgán, na kterém se vyskytují léze. Test křížové reakce mezi potenciálními dárcovskými buňkami a přijímajícím sérem se snaží zjistit přítomnost předem vytvořených protilátek proti HLA u potenciálního příjemce, které rozpoznají dárcovské HLA molekuly, aby se zabránilo hyperakutnímu odmítnutí. Za normálních okolností se hodnotí kompatibilita mezi HLA-A, -B a -DR molekulami. Čím vyšší je počet inkompatibilit, tím nižší je pětiletá míra přežití. Globální databáze dárcovských informací podporují hledání kompatibilních dárců.

Kodominující exprese HLA genů.

Lidské MHC třídy I a II se také nazývají lidský leukocytární antigen (HLA). Pro objasnění použití se v některé biomedicínské literatuře používá HLA k odkazu specificky na molekuly proteinu HLA a rezervuje MHC pro oblast genomu, který kóduje tuto molekulu, ale to není konzistentní konvence.

MHC geny jsou exprimovány kodominantním způsobem.[8] To znamená, že alely (varianty) zděděné od obou původců jsou vyjádřeny ekvivalentním způsobem:

Sada alel, která je přítomna v každém chromozomu, se nazývá MHC haplotyp. U lidí je každá HLA alela pojmenována číslem. Například u daného jedince může být jeho haplotyp HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 atd. Každý heterozygotní jedinec bude mít dva MHC haplotypy, jeden v každém chromozomu (jeden otcovského a druhý mateřského původu).

Geny MHC jsou vysoce polymorfní; to znamená, že existuje mnoho různých alel u různých jedinců uvnitř populace. Polymorfismus je tak vysoký, že ve smíšené populaci (ne-endogamní) nejsou dva jedinci s přesně stejným souborem genů a molekul MHC, s výjimkou jednovaječných dvojčat.

Na druhou stranu v populaci přítomnost mnoha různých alel zajišťuje, že bude vždy existovat jedinec se specifickou molekulou MHC, který bude schopen načíst správný peptid k rozpoznání specifického mikroba. Vývoj polymorfismu MHC zajišťuje, že populace nepodlehne novému patogenu nebo mutovanému patogenu, protože alespoň u některých jedinců se vyvine adekvátní imunitní odpověď, která nad patogenem zvítězí. Změny v molekulách MHC (zodpovědných za polymorfismus) jsou výsledkem dědičnosti různých molekul MHC a nejsou vyvolány rekombinací, jak je tomu v případě antigenových receptorů.

Vzhledem k vysoké úrovni alelické rozmanitosti nalezené v jeho genech, MHC také přilákal pozornost mnoha evolučních biologů.[citace nutná]

MHC – MHC třída I (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E) MHC třída II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) – malý antigen histokompatibility

Arrestin – kalgranulin – antigeny krevních skupin – molekuly buněčné adheze – diferenciační antigeny

MHC (MHC třída I a MHC třída II)