Receptor 5-HT1A

Receptor 5-HT1A je podtyp receptoru 5-HT, který váže endogenní neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT). Jedná se o receptor spřažený s G proteinem (GPCR), který je spřažen s Gi/Go a zprostředkovává inhibiční neurotransmisi. HTR1A označuje lidský gen kódující tento receptor.

Receptor 5-HT1A je nejrozšířenější ze všech receptorů 5-HT. V centrální nervové soustavě se receptory 5-HT1A vyskytují ve vysoké hustotě v mozkové kůře, hipokampu, septu, amygdale a raphe nucelus, v malém množství také v bazálních gangliích a thalamu. Receptory 5-HT1A v raphe nucleus jsou z velké části somatodendritické autoreceptory.

Agonisté receptorů 5-HT1A snižují krevní tlak a srdeční frekvenci nebo způsobují hypotenzi centrálním mechanismem, vyvoláním periferní vazodilatace a stimulací bloudivého nervu. Tyto účinky jsou výsledkem aktivace receptorů 5-HT1A v rostrální ventrolaterální dřeni. Sympatolytické antihypertenzivum urapidil je antagonistou α1-adrenergních receptorů a agonistou α2-adrenergních receptorů a také agonistou 5-HT1A receptorů a bylo prokázáno, že posledně jmenovaná vlastnost přispívá k jeho celkovým terapeutickým účinkům.

Vazodilatace cév v kůži prostřednictvím centrální aktivace 5-HT1A zvyšuje odvod tepla z organismu do okolí, což způsobuje snížení tělesné teploty neboli hypotermii.

Aktivace centrálních receptorů 5-HT1A vyvolává v závislosti na druhu uvolnění nebo inhibici noradrenalinu, pravděpodobně z locus coeruleus, který pak snižuje nebo zvyšuje neuronální tonus svalu svěrače duhovky modulací postsynaptických α2-adrenergních receptorů v Edingerově-Westfálově jádře, což vede k rozšíření zornice nebo mydriáze u hlodavců a ke zúžení zornice nebo mióze u primátů, jako je člověk.

Agonisté receptorů 5-HT1A, jako jsou buspiron a flesinoxan, vykazují účinnost při zmírňování úzkosti a deprese a buspiron a tandospiron jsou v současné době pro tyto indikace v různých částech světa schváleny. Zkoumány byly také další látky, jako je gepiron, flesinoxan, flibanserin a PRX-00023, ačkoli žádná z nich dosud nebyla plně vyvinuta a schválena. Některá z atypických antipsychotik, jako je aripiprazol, jsou rovněž částečnými agonisty receptoru 5-HT1A a často se používají v nízkých dávkách jako augmentace standardních antidepresiv, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Desenzitizace autoreceptorů 5-HT1A a zvýšená postsynaptická aktivace receptorů 5-HT1A prostřednictvím celkového zvýšení hladin serotoninu suplementací prekurzorů serotoninu, inhibicí zpětného vychytávání serotoninu nebo inhibicí monoaminooxidázy se ukázaly být hlavním prostředníkem terapeutických účinků většiny běžných antidepresivních doplňků a léčiv, včetně prekurzorů serotoninu, jako jsou L-tryptofan a 5-HTP, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv (TCA), tetracyklických antidepresiv (TeCA) a inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI). Aktivace receptorů 5-HT1A pravděpodobně hraje významnou roli i v pozitivních účincích látek uvolňujících serotonin (SRA), jako je MDMA ("extáze").

Receptory 5-HT1A v dorzálním raphe jádře jsou lokalizovány společně s receptory neurokininu 1 (NK1) a bylo prokázáno, že inhibují uvolňování substance P, jejich endogenního ligandu. Kromě antidepresivního a anxiolytického účinku bylo prokázáno, že aktivace receptorů 5-HT1A má také antiemetický a analgetický účinek, přičemž všechny tyto vlastnosti mohou být v závislosti na dané vlastnosti částečně nebo zcela zprostředkovány inhibicí receptorů NK1. V důsledku toho se nyní používají noví antagonisté receptorů NK1 pro léčbu nevolnosti a emeze a zkoumají se také pro léčbu úzkosti a deprese.

Bylo prokázáno, že aktivace receptorů 5-HT1A zvyšuje uvolňování dopaminu v mediální prefrontální kůře, striatu a hipokampu a může být užitečná pro zlepšení příznaků schizofrenie a Parkinsonovy choroby. Jak bylo uvedeno výše, některá z atypických antipsychotik jsou parciálními agonisty receptorů 5-HT1A a tato vlastnost prokazatelně zvyšuje jejich klinickou účinnost. Zvýšení uvolňování dopaminu v těchto oblastech může také hrát hlavní roli v antidepresivních a anxiolytických účincích, které jsou pozorovány při postsynaptické aktivaci receptoru 5-HT1A.

Bylo prokázáno, že aktivace receptorů 5-HT1A zhoršuje poznávání, učení a paměť tím, že inhibuje uvolňování glutamátu a acetylcholinu v různých oblastech mozku. Naopak bylo prokázáno, že antagonisté receptorů 5-HT1A, jako je např. lecozotan, usnadňují určité typy učení a paměti u hlodavců, a proto jsou vyvíjeny jako nové léčebné postupy pro Alzheimerovu chorobu.

Mezi další účinky aktivace 5-HT1A patří snížení agresivity nebo zvýšení klidného chování, zvýšení sociability, zvýšení impulzivity, inhibice návykového chování, usnadnění sexuálního chování a vzrušení, inhibice erekce penisu, snížení příjmu potravy nebo anorexie, prodloužení latence REM spánku a zlepšení dýchání nebo hyperventilace a zvrácení respirační deprese vyvolané opioidy.

Aktivace receptoru 5-HT1A vyvolává sekreci různých hormonů včetně kortizolu, kortikosteronu, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), oxytocinu, prolaktinu, růstového hormonu a β-endorfinu. Na rozdíl od receptorů 5-HT2 receptor neovlivňuje sekreci vazopresinu nebo reninu. Předpokládá se, že uvolňování oxytocinu může přispívat k prosociálním, antiagresivním nebo serenickým a anxiolytickým vlastnostem pozorovaným při aktivaci receptoru. Vylučování β-endorfinu pravděpodobně přispívá k antidepresivním, anxiolytickým a analgetickým účinkům.

Receptory 5-HT1A se mohou nacházet na buněčném těle neboli sómu, dendritech, axonech a presynapticky i postsynapticky v nervových zakončeních neboli synapsích. Ty, které se nacházejí na sómu a dendritech, se nazývají somatodendritické a ty, které se nacházejí presynapticky v synapsích, se výstižně nazývají presynaptické. Jako skupina se označují jako autoreceptory. Stimulace autoreceptorů 5-HT1A inhibuje uvolňování serotoninu v nervových zakončeních. Z tohoto důvodu mají agonisté receptorů 5-HT1A tendenci uplatňovat dvoufázový způsob účinku; v nízkých dávkách snižují uvolňování serotoninu a aktivitu postsynaptických receptorů 5-HT1A a ve středních až vysokých dávkách dále snižují uvolňování serotoninu, ale zvyšují aktivitu postsynaptických receptorů 5-HT1A tím, že přímo stimulují receptory místo serotoninu.

Tato autoreceptorem zprostředkovaná inhibice uvolňování serotoninu byla postulována jako jedna z příčin terapeutického zpoždění, které je běžně uváděno u většiny hlavních serotonergních antidepresiv, jako jsou SSRI. Autoreceptory se musí nejprve denzitizovat, než se koncentrace extracelulárního serotoninu v synapsích znatelně zvýší. Ačkoli se reaktivita autoreceptorů při chronické léčbě poněkud snižuje, zůstávají stále účinné při omezování velkého zvýšení extracelulární koncentrace serotoninu. Z tohoto důvodu jsou v současné době zkoumány inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, které mají také antagonistické vlastnosti vůči receptorům 5-HT1A, jako je SB-649915, jako nová antidepresiva s rychlejším nástupem účinku a vyšší účinností než mnohá v současnosti dostupná.

Na rozdíl od většiny léků, které zvyšují extracelulární hladinu serotoninu, jako jsou SSRI a MAOI, SRA, jako je fenfluramin a MDMA ("extáze"), plně obcházejí serotoninové autoreceptory, jako je 5-HT1A, a nutí k uvolňování bez ohledu na jejich inhibici. To je důvod, proč SRA vykazují okamžité a plné účinky na rozdíl od léků, jako jsou SSRI, které vyžadují několik týdnů chronického dávkování, než se projeví terapeutický přínos, a také proč jsou SRA mnohem silnější než SSRI a příbuzné sloučeniny v účinku, protože vyvolávají mnohem robustnější a vyváženější zvýšení extracelulárních koncentrací serotoninu. Z těchto důvodů byly selektivní látky uvolňující serotonin (SSRA) včetně MDAI, MMAI a 4-MTA navrženy jako nová antidepresiva s okamžitým nástupem účinku a mnohem vyšší účinností ve srovnání s většinou současných léčebných postupů.

Dostatečné dávky samotných agonistů receptorů 5-HT1A, stejně jako SRA, jsou schopny zcela obejít autoreceptorem 5-HT1A zprostředkovanou inhibici uvolňování serotoninu, a proto také snížit aktivaci postsynaptických receptorů 5-HT1A tím, že místo serotoninu přímo agonizují postsynaptické receptory. Je však třeba zmínit, že na rozdíl od SRA agonisté receptorů 5-HT1A nejsou schopni obejít inhibiční účinek autoreceptorů 5-HT1A umístěných jako heteroreceptory v neserotoninergních synapsích, kde nejsou přítomny postsynaptické receptory 5-HT1A, které místo serotoninu modulují uvolňování jiných neurotransmiterů, jako je dopamin nebo glutamát.

Distribuci receptorů 5-HT1A v lidském mozku lze zobrazit pomocí pozitronové emisní tomografie s použitím radioligandu [11C]WAY-100,635. Jedna studie například zjistila zvýšenou vazbu 5-HT1A u diabetu 2. typu. Jiná PET studie zjistila negativní korelaci mezi množstvím vazby 5-HT1A v rafeových jádrech, hipokampu a neokortexu a vlastním sklonem ke spirituálním zážitkům. WAY-100,635, značený tritiem, lze použít také v autoradiografii.

Receptor 5-HT1A je kódován genem HTR1A. S tímto genem je spojeno několik lidských polymorfismů. V přehledu z roku 2007 je uvedeno 27 jednonukleotidových polymorfismů (SNP). Nejvíce zkoumanými SNP jsou C-1019G (rs6295), C-1018G, Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) a Gly22Ser (rs1799920). Mezi další SNP patří Pro16Leu, Gly272Asp a synonymní polymorfismus G294A (rs6294). Tyto varianty genu byly studovány ve vztahu k psychiatrickým poruchám bez jednoznačných výsledků.

Bylo prokázáno, že receptor 5-HT1A interaguje s neurotrofickým faktorem odvozeným od mozku (BDNF), což může hrát významnou roli v regulaci nálady a úzkosti. Bylo také prokázáno, že interaguje s receptorem 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1PR1).

Agonisté: Gastroprokinetika: Cinitaprid - Cisaprid - Dazoprid - Metoklopramid - Mosaprid - Prucaloprid - Renzaprid - Tegaserod - Velusetrag - Zacoprid; Ostatní: 5-MT - BIMU8 - CJ-033,466 - PRX-03140 - RS-67333 - RS-67506 - SL65.0155 - Antagonisté: GR-113,808 - GR-125,487 - L-Lysin - Piboserod - RS-39604 - RS-67532 - SB-203,186

Ibogain - Reserpin - Tetrabenazin

Benserazid - Karbidopa - Genistein - Methyldopa

Neselektivní: Benmoxin - Caroxazon - Echinopsidin - Furazolidon - Hydralazin - Indantadol - Iproklozid - Iproniazid - Isokarboxazid - Isoniazid - Linezolid - Mebanazin - Metfendrazin - Nialamid - Oktamoxin - Paraxazon - Fenelzin - Feniprazin - Fenoxypropazin - Pivalylbenzhydrazin - Prokarbazin - Safrazin - Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin - Bazinaprin - Befloxaton - Befol - Brofaromin - Cimoxaton - Clorgilin - Esupron - Harmala alkaloidy (Harmine, Harmaline, Tetrahydroharmine, Harman, Norharman, atd.) - Methylenová modř - Metralindol - Minaprin - Moclobemid - Pirlindol - Sercloremine - Tetrindol - Toloxaton - Tyrima

Železo železité (Fe2+) - Hořčík (Mg2+) - Tetrahydrobiopterin - Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) - Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxalfosfát) - Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydrofolicová) - Vitamin C (Kyselina askorbová) - Zinek (Zn2+).

Posilovače aktivity: Zlepšovače zpětného vychytávání: BPAP - PPAP: Tianeptin

Ligand - Buněčné signální sítě - Přenos signálu - Apoptóza - Systém druhého posla (Ca2+ signalizace, lipidová signalizace)

Parakrinní - Autokrinní - Juxtakrinní - Neurotransmitery - Endokrinní (neuroendokrinní)

Receptor (transmembránový, intracelulární) - Transkripční faktor (obecný, preiniciační komplex, TFIID, TFIIH) - Adaptorový protein

Tento článek obsahuje text z Národní lékařské knihovny Spojených států amerických, který je veřejně dostupný.