5-HTTLPR

5-HTTLPR (polymorfní oblast vázaná na serotoninový transportér) je degenerovaná opakovaná polymorfní oblast v SLC6A4, genu, který kóduje serotoninový transportér. Vzhledem k tomu, že polymorfismus byl identifikován v polovině 90. let, byl rozsáhle zkoumán, např. v souvislosti s neuropsychiatrickými poruchami. Vědecký článek z roku 2006 uváděl, že polymorfismus analyzovalo „více než 300 behaviorálních, psychiatrických, farmakogenetických a jiných lékařských genetických studií“.

Gen serotoninového transportéru (SLC6A4) s 5-HTTLPR se nachází na chromozomu 17.

Polymorfismus se vyskytuje v promotorové oblasti genu. Výzkumníci jej běžně uvádějí se dvěma variantami: krátkou („s“) a dlouhou („l“), ale lze jej dále členit. V souvislosti s oblastí jsou dva jednonukleotidové polymorfismy (SNP): rs25531 a rs25532.

Jedna studie publikovaná v roce 2000 našla 14 alelických variant (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 a 22) ve skupině asi 200 Japonců a Kavkazanů. Rozdíl mezi 16-A a 16-D je rs25531 SNP. Je to také rozdíl mezi 14-A a 14-D.

Některé studie zjistily, že dlouhá alela vede k vyšší transkripci mRNA serotoninového transportéru v lidských buněčných liniích. Vyšší hladina může být způsobena alelou A rs25531, takže subjekty s kombinací alely long-rs25531(A) (někdy se píše LA) mají vyšší hladinu, zatímco nositelé alely long-rs25531(G) mají hladinu podobnější nositelům alely short. Novější studie zkoumající účinky genotypu mohou porovnávat genotyp LA/LA se všemi ostatními genotypy.

Neuropsychiatrické poruchy

Spekulovalo se o tom, že by polymorfismus mohl souviset s afektivními poruchami, a první studie takovou souvislost našla. Jiná rozsáhlá evropská studie však žádnou takovou souvislost nenašla.

Na základě výsledků jedné studie se mělo za to, že polymorfismus souvisí s léčebnou odpovědí tak, aby pacienti s dlouhoalelovou alelou lépe reagovali na antidepresiva. Jiná studie léčebné odpovědi na antidepresiva však poukazovala spíše na rs25531 SNP, a rozsáhlá studie skupiny zkoušejících zjistila „nedostatek asociace mezi odpovědí na SSRI a odchylkou na lokusu SLC6A4“.

Jedna studie by mohla najít účinek léčebné odpovědi u opakované transkraniální magnetické stimulace na lékově rezistentní depresi u dlouhých/dlouhých homozygotů, z nichž mají větší prospěch než nositelé krátkých alel. Výzkumníci našli podobný účinek u polymorfismu Val66Met v genu BDNF.

5-HTTLPR může souviset s osobnostními rysy: Dvě metaanalýzy z roku 2004 našly 26 výzkumných studií zkoumajících polymorfismus ve vztahu k úzkostně podmíněným rysům. Původní a klasická studie z roku 1996 zjistila, že nositelé alel s mají v průměru o něco vyšší skóre neuroticismu u osobnostního dotazníku NEO PI-R, a tento výsledek byl skupinou napodoben novými údaji. Některým dalším studiím se však nepodařilo najít tuto souvislost, ani u vrstevnicky hodnoceného neuroticismu, a recenze z roku 2006 zaznamenala „nevyzpytatelný úspěch v replikaci“ prvního nálezu. Metaanalýza zveřejněná v roce 2004 uvedla, že nedostatek replikovatelnosti byl „z velké části způsoben malou velikostí vzorku a používáním různých inventářů“. Zjistila, že neuroticismus měřený u osobnostních inventářů rodiny NEO měl poměrně významnou souvislost s 5-HTTLPR, zatímco vyhýbání se poškození rysů z rodiny Temperament a Character Inventory nemělo žádnou významnou souvislost. K podobnému závěru dospěla i aktualizovaná metaanalýza z roku 2008. Metaanalýza z roku 2005 však dospěla k opačnému závěru: že neuroticismus NEO a 5-HTTLPR spolu nesouvisely, zatímco vyhýbání se poškození TCI/TPQ a 5-HTTLPR ano. Největší (k roku 2004) individuální studie o genetice osobnostních rysů souvisejících s úzkostí je australská a zahrnuje 759 subjektů. Použila Eysenck Personality Questionnaire a nedokázala zjistit žádný rozdíl mezi subjekty s krátkou a dlouhou alelou, pokud jde o neuroticismus.

Jiná výzkumná skupina podala svědectví o skromné souvislosti mezi plachostí a dlouhou formou u dětí na základních školách. Jedná se však pouze o jednu zprávu a souvislost není zkoumána tak intenzivně jako u úzkostných rysů.

Molekulární neurozobrazovací studie mohou využít PET skenery, jako je tento typ, ke zkoumání vlivu genotypů 5-HTTLPR na vazbu serotoninových transportérů v lidském mozku.

Studie molekulárního neurozobrazování zkoumaly souvislost mezi vazbou genotypu a serotoninového transportéru pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) a skenerů mozku SPECT. Takové studie používají radioligand, který se váže – pokud možno selektivně – na serotoninový transportér, takže lze vytvořit obraz, který kvantifikuje distribuci serotoninového transportéru v mozku. Jedna studie nezaznamenala žádný rozdíl v dostupnosti serotoninového transportéru mezi subjekty s dlouhými/dlouhými a krátkými/krátkými homozygoty mezi 96 subjekty skenovanými pomocí SPECT pomocí radioligandu jodu-123 β-CIT. Použitím radioligandu PET značeného McN 5652 značeného uhlíkem 11 jiný výzkumný tým nenalezl žádný rozdíl ve vazbě serotoninového transportéru mezi skupinami genotypů. Novější studie použily radioligand DASB značený uhlíkem 11 s tím, že jedna studie zjistila vyšší vazbu serotoninového transportéru u putamenů LA homozygotů ve srovnání s jinými genotypy. Jiná studie s podobným srovnáním radioligandu a genotypu zjistila vyšší vazbu ve středním mozku.

Souvislosti mezi polymorfismem a šedou hmotou v částech přední cingulární mozkové oblasti byly také hlášeny na základě magnetické rezonance při snímkování mozku a při analýze morfometrie na základě voxelů. Měření průtoku krve mozkem pomocí pozitronové emisní tomografie skenery mozku mohou ukázat změny související s genotypem. Dále byl také zkoumán metabolismus glukózy v mozku s ohledem na polymorfismus, a snímky mozku pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI) také korelovaly s polymorfismem.

Zejména na strukturu mozku amygdaly se zaměřily studie funkčního neurozobrazování.