Olneyho léze

Olneyho léze, také známé jako NMDA receptorová antagonistická neurotoxicita (NAN), jsou forma poškození mozku, o níž se předpokládá, že je způsobena vysokými dávkami disociativních anestetik, zejména těch, která jsou označována jako „nekonkurenční blokátory NMDA kanálů“, jako jsou ketamin, fencyklidin a dextromethorfan.

V roce 1989 provedl John W. Olney a spol. testy, při nichž byly potkanům aplikovány vysoké dávky experimentálního disociativního MK-801 (Dizocilpin). Krátce po podání dávky byly zkoumány mozky potkanů.

Důkazy z těchto testů zřejmě ukazovaly post-disociativní vývoj drobných dírek, neboli vakuol, především v zadní cingulární kůře a retrospleniální oblasti mozkové kůry. Tyto vakuoly by vedly ke koncentraci mikroglií a Heat-Shock Protein 70 (HSP70), které by vytvořily nevratné léze. Disociativy také zřejmě tvořily předchůdce jiných forem poškození mozku u testovaných subjektů.

Výzkumník Roland N. Auer provedl podobné studie, aby se podíval na korelaci mezi věkem a pohlavím a vývojem NAN u testovaných potkanů. Starší potkani po vývoji NAN trpěli mnohem vyšší úmrtností. U samic potkanů byl v důsledku NAN zjištěn vyšší výskyt nekrotických (mrtvých) neuronů v každém věku.

Bylo také prokázáno, že oxid dusný, běžné anestetikum pro člověka (zejména v zubním lékařství), způsobuje vakuolizaci v mozku potkanů, ale nezpůsobuje žádné nevratné léze.

Olneyho léze však dosud nebyly prokázány ani vyvráceny, že se projevují u lidí. Žádné testy na lidech nebyly nikdy provedeny, aby se otestovala platnost postdisociativního vývoje vakuolizace v mozkových buňkách. Kritici proto tvrdí, že tento druh testování na zvířatech není spolehlivý. J.W. Olney však v lednu 2002 prohlásil:

Důkazem je, že ketamin a mnoho dalších antagonistů NMDA receptorů, které byly testovány na lidech, způsobují akutní poruchu nervových obvodů, která vede k psychotickým projevům. Tytéž léky způsobují stejnou poruchu nervových obvodů u potkanů a když se podíváme na jejich mozky, vidíme důkazy fyzického neuronálního poranění. Protože se nikdo nepodíval na mozky lidí bezprostředně po podání těchto léků, nevíme, zda dochází k fyzickému neuronálnímu poranění.

V lékařském prostředí se antagonisté NMDA receptorů jako anestetika a agonisté GABA-A receptorů používají k účinné prevenci jakékoli neurotoxicity způsobené antagonisty NMDA receptorů. Mezi léky, které působí na potlačení NAN, patří anticholinergika, diazepam a barbituráty.

Roland Auer aplikoval opicím injekci MK801 a nebyl schopen vyprodukovat žádné vakuoly.[...] [R]aty mají rychlost metabolismu v mozku, která je téměř dvakrát vyšší než u lidí. Právě díky této vyšší základní rychlosti metabolismu způsobuje ketamin nadměrné vzrušení u potkanů v dávkách nižších, než při kterých aktivuje vypínací systémy.

V této oblasti pracuje i Frank Sharp. Diskutoval jsem s Sharpem o tom, jak si tato problematika stojí v roce 1998. Jeho názor byl takový, že vratné toxické změny u potkanů se začaly objevovat při dávce 40 mg/kg a dosáhly úrovně, při které nedošlo k žádným dalším změnám (náhorní plošina) při dávce 100 mg/kg, kdy bylo možno pozorovat malou buněčnou smrt – ale věci se za tímto bodem nebudou vyvíjet. Rozsáhlé pokusy o vyvolání toxických změn u opic byly totálním selháním při dávkách do 10 mg/kg i.m. Tyto studie na opicích jsou nezveřejněné.

Hledal jsem názor Olneyho kolegy Nuriho Farbera. Práce jeho týmu naznačila, že N-P receptory musí být zablokovány nejméně 2 hodiny, aby u potkanů došlo k vratným změnám, a nejméně 24 hodin, aby došlo k určité buněčné smrti. [...] domníval se, že dosavadní metody použité ve studiích na opicích byly neuspokojivé, protože zvířata byla pravděpodobně příliš mladá. Toxické změny vykazují pouze dospělé krysy. Nebyl připraven přijmout potvrzení o čistém zdravotním stavu léku u primátů, dokud nebyla dokončena tato práce se staršími opicemi a dokud farmaceutické společnosti nezveřejnily své studie na opicích, aby podpořily svá tvrzení o neškodnosti.

V současné době (leden 2000) tedy nejsou publikovány žádné důkazy o tom, že ketamin může u opic vyvolat toxické změny buněk. Nepublikované údaje o opicích, o kterých víme, tedy údaje Franka Sharpa, ve skutečnosti ukazují, že při dávkách do 10 mg/kg nedochází k žádnému poškození.

White proto dospěl k závěru, že na základě některých zásadních rozdílů mezi biologií potkanů a biologií lidí a vzhledem k tomu, že bylo provedeno jen velmi málo studií o výskytu Olneyho lézí, nelze v současné době prokázat ani vyvrátit žádnou souvislost.

Serotonergní psychedelika jako psilocybin a LSD agonizují 5-HT serotoninové receptory. Studie ukázaly, že serotoninové systémy ovlivněné takovými serotonergními léky jsou napojeny na NMDA/glutamátové systémy. Testy na potkanech ukazují, že 5-HT agonisté jako LSD a psilocybin brání neurotoxicitě způsobené antagonisty NMDA receptorů.