Hemofilie

Deficit koagulačního faktoru VIII je nejčastější příčinou hemofilie.

Hemofilie (v Severní Americe se píše také hemophilia, z řeckého haima αἷμα "krev" a philia φιλος "přítel") je skupina dědičných genetických poruch, které narušují schopnost organismu řídit srážení krve nebo koagulaci, která slouží k zastavení krvácení při poškození cévy. Hemofilie A (nedostatek srážecího faktoru VIII) je nejčastější formou poruchy, která se vyskytuje přibližně u 1 z 5 000-10 000 narozených mužů. Hemofilie B (nedostatek faktoru IX) se vyskytuje přibližně u 1 z 20 000-34 000 narozených mužů.

Podobně jako u většiny recesivních poruch vázaných na pohlaví a chromozom X se příznaky projevují pouze u mužů. Je to způsobeno tím, že ženy mají dva chromozomy X, zatímco muži pouze jeden, a chybí jim "záložní" kopie pro defektní gen, takže se defektní gen snáze projeví u mužů. Vzhledem k tomu, že ženy mají dva chromozomy X a hemofilie je vzácná, je pravděpodobnost, že žena bude mít dvě defektní kopie genu, velmi nízká, a proto jsou ženy téměř výhradně bezpříznakovými nositelkami této poruchy. Přenašečky mohou zdědit defektní gen buď po matce, nebo po otci, případně se může jednat o novou mutaci. Pouze za vzácných okolností ženy hemofilií skutečně trpí.

Hemofilie snižuje hladinu srážecích faktorů v krevní plazmě, které jsou potřebné pro normální proces srážení krve. Při poranění cévy se tedy sice vytvoří dočasný strup, ale chybějící koagulační faktory brání tvorbě fibrinu, který je nezbytný pro udržení krevní sraženiny. Hemofilik tedy nekrvácí intenzivněji než normální člověk, ale může krvácet mnohem déle. U těžkých hemofiliků může i drobné poranění způsobit ztrátu krve trvající několik dní, týdnů nebo se nikdy zcela nezahojí. V oblastech, jako je mozek nebo vnitřek kloubů, to může být smrtelné nebo trvale oslabující.

Jednotlivé typy hemofilie jsou způsobeny mnoha různými mutacemi. Vzhledem k rozdílům ve změnách příslušných genů mají pacienti s hemofilií často určitou hladinu aktivního srážecího faktoru. Jedinci s méně než 1 % aktivního faktoru jsou klasifikováni jako jedinci s těžkou hemofilií, jedinci s 1-5 % aktivního faktoru mají středně těžkou hemofilii a jedinci s mírnou hemofilií mají 5-40 % normální hladiny aktivního srážecího faktoru.

Charakteristické příznaky se liší podle závažnosti. Obecnými příznaky jsou epizody vnitřního nebo vnějšího krvácení, které se nazývají "krvácení". Pacienti s těžší hemofilií trpí závažnějšími a častějšími krváceními. Zatímco pacienti s mírnou hemofilií obvykle trpí mírnějšími příznaky s výjimkou případů po operaci nebo závažném úrazu. Středně těžcí hemofilici mají proměnlivé příznaky, které se projevují ve spektru mezi těžkou a lehkou formou.

Diagnostickými příznaky hemofilie jsou dlouhodobé krvácení a opakované krvácení. Vnitřní krvácení je běžné u osob s těžkou hemofilií a u některých jedinců se středně těžkou hemofilií. Nejcharakterističtějším typem vnitřního krvácení je krvácení z kloubů, kdy se krev dostává do kloubních prostor. To se nejčastěji vyskytuje u těžkých hemofiliků a může k němu dojít spontánně (bez zjevného úrazu). Pokud není krvácení do kloubů včas ošetřeno, může vést k trvalému poškození a znetvoření kloubů. Krvácení do měkkých tkání, jako jsou svaly a podkoží, je méně závažné, ale může vést k poškození a vyžaduje léčbu.

Děti s mírnou až středně těžkou hemofilií nemusí mít při narození žádné příznaky, zejména pokud nepodstoupí obřízku. Jejich prvními příznaky jsou často časté a velké modřiny a hematomy z častých nárazů a pádů, když se učí chodit. Mohou se také objevit otoky a modřiny z krvácení do kloubů, měkkých tkání a svalů. U dětí s mírnou hemofilií nemusí být příznaky patrné po mnoho let. Často je prvním příznakem u velmi mírných hemofiliků silné krvácení při zubním zákroku, nehodě nebo operaci. Ženy, které jsou přenašečkami, mají obvykle dostatek srážecích faktorů z jednoho normálního genu, aby zabránily vážným problémům s krvácením, i když některé se mohou projevovat jako mírné hemofiličky.

Závažné komplikace jsou mnohem častější u těžkých a středně těžkých hemofiliků. Komplikace mohou být jak přímo z onemocnění, tak z jeho léčby:

Ačkoli hemofilii nelze vyléčit, lze ji zvládnout pravidelnými infuzemi nedostatečného srážecího faktoru, tj. faktoru VIII u hemofilie A nebo faktoru IX u hemofilie B. Náhradní faktor může být buď izolovaný z lidského krevního séra, rekombinantní, nebo kombinace obou. U některých hemofiliků se proti podávaným náhradním faktorům vytvoří protilátky (inhibitory), takže je třeba zvýšit množství faktoru nebo podávat jiné než lidské náhradní přípravky, např. prasečí faktor VIII.

Komerčně vyráběné koncentráty faktorů, jako je "Advate", rekombinantní faktor VIII vyráběný společností Baxter International, se dodávají ve formě bílého prášku v lahvičce, který se musí před intravenózní injekcí smíchat se sterilní vodou.

Pokud se pacient stane refrakterním na náhradní koagulační faktor v důsledku cirkulujících inhibitorů, může být tento problém částečně překonán rekombinantním lidským faktorem VII (NovoSeven), který je pro tuto indikaci registrován v mnoha zemích.

Počátkem roku 2008 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) antihemofilní faktor Xyntha (Wyeth), geneticky vytvořený z genů vaječníkových buněk čínského křečka. Od roku 1993 (Dr. Mary Nugentová) jsou k dispozici produkty s rekombinantním faktorem (které jsou obvykle kultivovány v buňkách tkáňové kultury vaječníků čínského křečka (CHO) a zahrnují jen málo produktů z lidské plazmy, pokud vůbec nějaké) a jsou široce používány v bohatších západních zemích. Rekombinantní produkty srážecího faktoru sice nabízejí vyšší čistotu a bezpečnost, ale stejně jako koncentrát jsou velmi drahé a v rozvojových zemích nejsou běžně dostupné. V mnoha případech je v rozvojových zemích obtížné získat jakékoliv produkty s faktorem.

Lidem postiženým hemofilií se doporučuje provádět specifická cvičení na posílení kloubů, zejména loktů, kolen a kotníků. Cvičení zahrnují prvky, které zvyšují pružnost, tonus a sílu svalů, čímž se zvyšuje jejich schopnost chránit klouby před škodlivým krvácením. Tato cvičení se doporučují po výskytu vnitřního krvácení a denně k posílení svalů a kloubů, aby se předešlo novým problémům s krvácením. Mnoho doporučených cviků zahrnuje standardní sportovní zahřívací a tréninkové cviky, jako je protahování lýtek, kroužení kotníky, ohýbání loktů a sestavy čtyřhlavého svalu.

Alternativní a doplňková léčba

Hemofilie se vyskytuje vzácně, pouze asi 1 případ na 10 000 porodů (nebo 1 případ na 5 000 porodů u mužů) u hemofilie A a 1 případ na 50 000 porodů u hemofilie B. Ve Spojených státech má hemofilii asi 18 000 lidí. Každý rok se v USA narodí přibližně 400 dětí s touto poruchou. Hemofilie se obvykle vyskytuje u mužů, méně často u žen. Odhaduje se, že hemofilií A trpí asi 2500 Kanaďanů a hemofilií B asi 500 Kanaďanů.

Samice mají dva chromozomy X, muži jeden chromozom X a jeden Y. Protože mutace způsobující toto onemocnění jsou recesivní, nemusí být žena nesoucí vadu na jednom ze svých chromozomů X postižena, protože ekvivalentní alela na jejím druhém chromozomu by se měla projevit tak, aby produkovala potřebné srážecí faktory. Chromozom Y u mužů však nemá žádný gen pro faktory VIII nebo IX. Pokud jsou geny zodpovědné za tvorbu faktoru VIII nebo IX přítomné na mužském chromozomu X deficientní, na chromozomu Y není jejich ekvivalent, takže deficientní gen není maskován dominantní alelou a onemocnění se u něj rozvine.

Vzhledem k tomu, že muž dostává svůj jediný chromozom X od matky, syn zdravé ženy, která v sobě tiše nese defektní gen, má 50% šanci, že po ní zdědí tento gen a s ním i nemoc; a pokud je jeho matka postižena hemofilií, má 100% šanci, že bude hemofilikem. Naproti tomu, aby žena zdědila nemoc, musí získat dva defektní chromozomy X, jeden od své matky a druhý od svého otce (který tedy musí být sám hemofilik). Hemofilie je tedy mnohem častější u mužů než u žen. Je však možné, že se nositelky stanou mírnými hemofiličkami v důsledku lyonizace (inaktivace) chromozomů X. Dcery hemofiliků jsou častější, než tomu bylo dříve, protože díky lepší léčbě nemoci se více hemofiliků dožilo dospělosti a stali se rodiči. Dospělé ženy mohou mít v důsledku sklonu ke krvácení menoragii (silnou menstruaci). Vzor dědičnosti je typu criss-cross. Tento typ dědičnosti se vyskytuje také u barvosleposti.

Matka, která je přenašečkou, má 50% šanci, že vadný chromozom X předá své dceři, zatímco postižený otec vždy předá postižený gen svým dcerám. Syn nemůže zdědit vadný gen po otci.

Rodinám s hemofilií se doporučuje genetické testování a genetické poradenství. Těhotným ženám, které mohou být nositelkami tohoto onemocnění, je k dispozici prenatální testování, například amniocentéza.

Stejně jako u všech genetických poruch je samozřejmě možné, že ji člověk získá spontánně mutací, nikoliv dědičně, a to v důsledku nové mutace v gametách jednoho z rodičů. Spontánní mutace tvoří asi 33 % všech případů hemofilie A. Asi 30 % případů hemofilie B je výsledkem spontánní mutace genu.

Pokud se ženě narodí dítě s hemofilií, je buď přenašečkou nemoci, nebo je hemofilie výsledkem spontánní mutace. Až do moderního přímého testování DNA však nebylo možné určit, zda je žena, která má pouze zdravé děti, přenašečkou, či nikoliv. Obecně platilo, že čím více zdravých synů porodila, tím vyšší byla pravděpodobnost, že není přenašečkou.

Pokud je muž postižen touto nemocí a má děti se ženou, která není ani přenašečkou, budou jeho dcery přenašečkami hemofilie. Jeho synové však nemocí postiženi nebudou. Onemocnění je vázáno na chromozom X a otec nemůže hemofilii předat prostřednictvím chromozomu Y. Muži s tímto onemocněním pak nemají větší pravděpodobnost, že gen předají svým dětem, než ženy přenašečky, ačkoli všechny dcery, které zplodí, budou přenašečky a všichni synové, které zplodí, hemofilií trpět nebudou (pokud matka není přenašečka).

Královna Viktorie předala hemofilii mnoha svým potomkům.

V roce 1803 napsal doktor John Conrad Otto, lékař z Filadelfie, zprávu o "krvácivém onemocnění v některých rodinách". Poznal, že se jedná o dědičnou poruchu, která postihuje muže a jen zřídka ženy. Dokázal vysledovat původ nemoci u ženy, která se v roce 1720 usadila poblíž Plymouthu. Poprvé byl termín "hemofilie" použit v popisu onemocnění, který napsal Hopff na univerzitě v Curychu v roce 1828. V roce 1937 objevili Patek a Taylor, dva lékaři z Harvardu, antihemofilní globulin. Pavlosky, lékař z Buenos Aires, laboratorním testem zjistil, že hemofilie A a hemofilie B jsou samostatné nemoci. Tento test byl proveden přenesením krve jednoho hemofilika jinému hemofilikovi. Skutečnost, že se tím problém se srážlivostí krve upravil, ukázala, že existuje více než jedna forma hemofilie.

Hemofilie se významně vyskytovala v evropské královské rodině, a proto se jí někdy říká "královská nemoc". Královna Viktorie předala tuto mutaci svému synovi Leopoldovi a prostřednictvím několika svých dcer různým královským rodinám po celém kontinentu, včetně královských rodin Španělska, Německa a Ruska. V Rusku trpěl hemofilií carevič Alexej Nikolajevič, syn Mikuláše II., který byl prostřednictvím své matky carevny Alexandry potomkem královny Viktorie. Tvrdilo se, že Rasputin úspěšně léčil carevičovu hemofilii. V té době bylo běžné, že profesionální lékaři používali aspirin, který problém spíše zhoršoval, než zmírňoval. Předpokládá se, že Rasputin pouhým doporučením proti lékařské léčbě mohl přinést viditelné a výrazné zlepšení Alexejova stavu. Ve Španělsku se nejmladší dceři královny Viktorie, princezně Beatrici, narodila dcera Viktorie Evženie z Battenbergu, která se později stala španělskou královnou. Dva z jejích synů byli hemofilici a oba zemřeli při drobných autonehodách: Její nejstarší syn, španělský princ Alfonso, princ asturský, zemřel ve věku 31 let na vnitřní krvácení poté, co jeho auto narazilo do telefonní budky. Její nejmladší syn, infant Gonzalo, zemřel ve věku 19 let na krvácení do břicha po menší autonehodě, při níž se svou sestrou narazil do zdi a vyhýbal se cyklistovi. Ani jeden z nich se nezdál být zraněný nebo nevyhledal okamžitou lékařskou pomoc a Gonzalo zemřel o dva dny později na vnitřní krvácení.

Problémy s kontaminací krve

Před rokem 1985 nebyly ve Spojených státech přijaty žádné zákony pro screening krve. V důsledku toho bylo mnoho pacientů s hemofilií, kteří před rokem 1992 dostávali netestovaný a netříděný srážecí faktor, vystaveno extrémnímu riziku nákazy HIV a hepatitidou C prostřednictvím těchto krevních přípravků. Odhaduje se, že jen ve Spojených státech se více než 50 % populace hemofiliků, tedy více než 10 000 osob, nakazilo virem HIV z kontaminované krve.

Přímým důsledkem kontaminace krevních zásob koncem 70. a začátkem 80. let viry, jako je hepatitida a HIV, byl vývoj nových metod výroby produktů srážecích faktorů. Prvotní reakcí bylo tepelné ošetření (pasterizace) koncentrátu faktoru získaného z plazmy, po němž následoval vývoj monoklonálních koncentrátů faktorů, které využívají kombinaci tepelného ošetření a afinitní chromatografie k inaktivaci veškerých virových agens ve sdružené plazmě, z níž je koncentrát faktoru získán. Soud Lindsay Tribunal v Irsku zkoumal mimo jiné pomalé zavádění nových metod.

Hemofilie A může být imitována von Willebrandovou chorobou