Difuzní axonální poranění

Difuzní axonální poranění (DAI) je jedním z nejčastějších a nejničivějších typů poranění mozku (Iwata et al., 2004), které se vyskytuje téměř v polovině všech případů těžkého poranění hlavy (Park and Hyun, 2004). Jedná se o typ difuzního poranění mozku, což znamená, že k poškození dochází na rozsáhlejším území než při fokálním poranění mozku. DAI, která odkazuje na rozsáhlé léze v traktech bílé hmoty, je jednou z hlavních příčin bezvědomí a trvalého vegetativního stavu po poranění hlavy (Wasserman, 2004).

I když difuzní axonální poranění zřídkakdy vede ke smrti, výsledkem je často kóma, kdy více než 90% pacientů s těžkým DAI nikdy nenabude vědomí (Wasserman, 2004). Ti, kteří se probudí, zůstávají často výrazně poškozeni (Vinas a Pilistis, 2004).

Na rozdíl od mozkového traumatu, ke kterému dochází v důsledku přímého nárazu a deformace mozku, je DAI výsledkem traumatických střihových sil, ke kterým dochází při rychlém zrychlení nebo zpomalení hlavy, jako tomu může být při autonehodách, pádech a napadeních (recenzováno ve Wolf et al., 2001). Obvykle je důsledkem kroucení nebo rotačních sil (moment hybnosti), spíše než nárazy vpřed a vzad působí lineární hybnost (Sanders and McKenna, 2001; Wasserman, 2004; Shepherd, 2004). Nejčastějšími příčinami DAI jsou autonehody, častými příčinami jsou také sportovní nehody a zneužívání dětí (Smith and Greenwald, 2003).

Hlavní příčinou poškození DAI je trhání axonů, nervových procesů, které umožňují jednomu neuronu komunikovat s druhým. Stopy axonů, které se v důsledku myelinizace jeví jako bílé, jsou označovány jako bílá hmota. Zrychlení způsobuje stříhací poranění, které se vztahuje k poškození způsobenému klouzáním tkáně po jiné tkáni. Při zrychlení mozku kloužou části s různou hustotou a vzdáleností od osy rotace přes sebe a natahují axony, které procházejí křižovatkami mezi oblastmi s různou hustotou, zejména křižovatkami šedé a bílé hmoty (Wasserman, 2004). Dvě třetiny lézí DAI se vyskytují v oblastech, kde se setkává šedá a bílá hmota (Wasserman, 2004).

Pacienti mají typicky několik ložiskových lézí bílé hmoty proměnlivé velikosti (1-15 mm) v charakteristickém rozložení. Oblasti nejvíce ohrožené poraněním jsou čelní a spánkové laloky (Boone a de Montfort, 2002). Mezi další běžná místa DAI patří bílá hmota v mozkové kůře, corpus callosum, nadřazené mozkové šlachy, bazální ganglia, thalamus a hluboká hemisférická jádra (Smith a Greenwald, 2003; Stock a Singer, 2004). Tyto oblasti mohou být snadněji poškozeny díky rozdílu hustoty mezi nimi a zbytkem mozku (Stock a Singer, 2004).

Histologické charakteristiky

DAI se vyznačuje axonální separací, při níž se axon v místě protažení roztrhne a část distálně od trhliny degraduje. Zatímco dříve se mělo za to, že hlavní příčinou axonální separace je trhání způsobené mechanickými silami během traumatu, dnes se má za to, že za poškození axonů jsou z velké části zodpovědné sekundární biochemické kaskády, které vznikají v reakci na primární poranění a probíhají hodiny až dny po počátečním poranění (Wolf a kol., 2001; Arundine a kol., 2004).

I když procesy související se sekundárním poraněním mozku jsou stále špatně pochopeny, dnes se uznává, že natahování axonů během poranění způsobuje fyzické narušení a proteolytickou degradaci cytoskeletu (Iwata et al., 2004). Otevírá také sodíkové kanály v axolemmě, což způsobuje otevření napěťově řízených vápníkových kanálů a průtok Ca2+ do buňky (Iwata et al., 2004). Intracelulární přítomnost Ca2+ uvolňuje několik různých cest, včetně aktivace fosfolipáz a proteolytických enzymů, poškození mitochondrií a cytoskeletu a aktivace sekundárních poslů, což může vést k oddělení axonu a smrti buňky (Wolf et al., 2001).

Axony jsou normálně elastické, ale při rychlém natažení křehnou a axonální cytoskelet se může rozbít. Má se za to, že integriny spojené s extracelulární matricí vně buňky a s cytoskeletem v ní mohou přenášet síly z matrice do cytoskeletu a způsobit jeho roztržení při natažení axonu (Ochs et al., 1996).

Nesourodost cytoskeletálních elementů po poranění úseku může vést k roztržení axonu a smrti neuronu. Axonální transport pokračuje až do bodu zlomu v cytoskeletu, ale dál už ne, což vede k nahromadění transportních produktů a lokálnímu otoku v tomto bodě (Oztas, 2003). Když je dostatečně velký, může otok roztrhnout axon v místě zlomu v cytoskeletu, což způsobí, že se stáhne zpět k buněčnému tělu a vytvoří bulbu (Smith and Meaney, 2000). Tato bulba se nazývá retrakční koule, charakteristický znak difuzního axonálního poranění (Wasserman, 2004).

Při transekci axonu dochází během jednoho až dvou dnů po poranění k Wallerově degeneraci, při níž se část axonu distálně od zlomu degraduje (Lopachin and Lehning, 1997). axolema se rozpadá (Lopachin and Lehning, 1997), myelin se rozpadá a začíná se oddělovat od buněk v anterográdním směru (Cowie and Stanton, 2005) a blízké buňky zahajují fagocytární aktivitu a pohlcují trosky (Hughes et al., 2002).

Zatímco někdy je narušen pouze cytoskelet, často dochází i k narušení axolemie, což způsobuje příliv Ca2+ do buňky a rozpoutává celou řadu degradačních procesů (Povlishock a Pettus, 1996; Lopachin a Lehning, 1997). Zvýšení hladin Ca2+ a Na+ a pokles hladin K+ je zjištěn v axonu bezprostředně po zranění (Lopachin a Lehning, 1997; Wolf a kol., 2001). Možné cesty vstupu Ca2+ zahrnují sodíkové kanály, póry natržené v membráně během protažení a selhání transportérů závislých na ATP v důsledku mechanického zablokování nebo nedostatku energie (Wolf a kol., 2001). Vysoké hladiny intracelulárního Ca2+, hlavní příčina poškození buněk po poranění (Zhou a kol., 2001), ničí mitochondrie (Smith a Meaney, 2000), přispívají ke vzniku reaktivních druhů kyslíku (Arundine a kol., 2004) a spouštějí fosfolipázy a proteolytické enzymy, které poškozují kanály Na+ a degradují nebo mění cytoskeleton a axoplasmus (Lopachin a Lehning, 1997; Castillo a Babson, 1998). Nadbytek Ca2+ může také vést k poškození hematoencefalické bariéry a otoku mozku (Zhou a kol., 2001).

Jedním z proteinů aktivovaných přítomností vápníku v buňce je calpain, Ca2+-dependentní nelysosomální proteáza (Castillo a Babson, 1998). Asi 15 minut až půl hodiny po vzniku poranění začíná probíhat proces zvaný calpain-mediated spectrin proteolysis, neboli CMSP (Büki a kol., 2000). Calpain rozkládá molekulu zvanou spectrin, která drží membránu na cytoskeletu, způsobuje tvorbu blebů a rozklad cytoskeletu a membrány a nakonec smrt buňky (Castillo a Babson, 1998; Büki a kol., 2000). Dalšími molekulami, které mohou být rozkládány calpains, jsou mikrotubulové podjednotky, proteiny spojené s mikrotubuly a neurovlákna (Castillo a Babson, 1998).

Přítomnost vápníku v buňce iniciuje kaskádovou kaskádu, proces poranění buněk, který obvykle vede k apoptóze neboli „buněčné sebevraždě“ (Büki et al., 2000).

Mitochondrie, dendrity a části cytoskeletu poškozené při zranění mají omezenou schopnost hojení a regenerace, což je proces, který probíhá v průběhu 2 a více týdnů (Corbo a Tripathi, 2004; Wasserman, 2004). Po zranění se astrocyty mohou zmenšit, což způsobuje atrofii částí mozku (Wasserman, 2004).

DAI je obtížné odhalit, protože se neukazuje dobře na CT snímcích nebo s jinými makroskopickými zobrazovacími technikami, i když se projevuje mikroskopicky (Wasserman, 2004). Axonální poškození DAI je z velké části důsledkem sekundárních biochemických kaskád a má opožděný nástup, takže osoba s DAI, která zpočátku vypadá dobře, se může později zhoršit. Tudíž zranění je často vážnější, než si uvědomujeme, a zdravotníci musí podezřívat DAI u všech pacientů, jejichž CT snímky vypadají normálně, ale kteří mají příznaky jako bezvědomí (Wasserman, 2004).

MRI je citlivější: 30% pacientů s poraněnou hlavou s normálními CT skeny hlavy má na MRI příznaky DAI (Corbo a Tripathi, 2004). MRI ale může DAI také vynechat, protože identifikuje poranění pomocí známek edému, který nemusí být přítomen (Corbo a Tripathi, 2004).

DAI se zařazuje do stupňů podle závažnosti poranění. V I. stupni je přítomno rozsáhlé axonální poškození, ale nejsou pozorovány žádné fokální abnormality. V II. stupni je kromě fokálních abnormalit přítomno i poškození zjištěné v I. stupni, zejména v corpus callosum. Poškození III. stupně zahrnuje jak I. tak II. stupeň kromě poranění rostrálního mozkového kmene a často i trhliny v tkáni (Bigler, 2000).

DAI v současné době postrádá specifickou léčbu nad rámec toho, co se dělá pro jakýkoli typ poranění hlavy, včetně stabilizace pacienta a snahy omezit zvýšení nitrolebního tlaku (ICP).

Skutečnost, že jediný podnět, protažení axonů, vede k poškození buňky aktivací více degradačních drah, přináší možnosti léčby poranění hlavy krátce po události a zabránění vzniku velké části poškození.

Vzhledem k tomu, že chemikálie používané k blokování proteolytických enzymů a kanály Na+ a Ca2+ zabránily poškození v důsledku přílivu Ca2+, mohly by být vynalezeny nové léky ke zmírnění poškození pomocí těchto chemikálií. Navíc vzhledem k tomu, že k poškození dochází jako kaskáda, kdy jeden prvek procesu aktivuje další, jediný lék, který inhibuje jednu část kaskády, by tak mohl blokovat všechny produkty po ní (Arundine et al., 2004).